A La Plata torkolatvidékét egy spanyol tengerész Juan Díaz de Solís fedezte fel 1516-ban, de expedíciója hamar véget ért, mivel a bennszülött indiánok megtámadták és megölték csapatát. Az első települést Santa María del Buen Ayre néven szintén egy spanyol aranyvadász,Pedro de Mendoza alapította 1536. febr. 2-án. A nevet az expedíció lelkésze választotta, aki nagy tisztelője volt a Virgine de Bonariának a Cagliari Miasszonyunknak a Jó Szelek Úrnőjének. Ez a Mendoza alapította első település a mai város San Telmo nevű városrészének helyén állt a mai belvárostól délre. A sorozatos bennszülött támadások azonban arra kényszerítették a spanyolokat, hogy 1541-ben a települést elhagyják. A második városalapítás Juan de Garay nevéhez fűződik, aki 1580-ban Asunciónból lehajózott a Paraná folyón. A település fennmaradása nagyban függött a kereskedelemtől. A spanyol adminisztráció 17.– 18. században arra törekedett, hogy minden Európába irányuló kereskedelmet a perui Lima kikötőjén keresztül bonyolítson le, ahol az adókat be tudta szedni. Ez az elképzelés a buenos airesi kereskedők ellenkezését váltotta ki és virágzó csempészipar fejlődött ki. Az áldatlan állapotokat felismerve III. Károly spanyol király fokozatosan könnyített a kereskedelmi megszorításokon, végül a 18. század végén Buenos Airest szabad kikötővé nyilvánította. Ezek a könnyítő intézkedések azonban nem elégítették ki a porteñókat, akikben időközben gyökeret vertek a francia forradalom eszméi és a Spanyolországtól való függetlenség vágya.

A la Plata elleni brit invázió során a brit erők kétszer, 1806-ban és 1807-ben is a városra törtek, de mindkétszer visszaverték őket e helyi erők. Végül 1810 máj. 25-én, amíg a spanyol erők az anyaország hadszínterein voltak lekötve, Buenos Aires polgárai elűzték a spanyol alkirályt és saját kormányt alakítottak. Ez a nap a májusi forradalom napja ma Argentína nemzeti ünnepe. Az ország függetlenségét hivatalosan csak 1816-ban kiáltották ki. A 19. század folyamán a város kétszer is hosszabb tengeri blokádot szenvedett. Először 1838 és 1840 között a franciák, másodszor 1845 és 1848 között az angolok és a franciák vették blokád alá. Mindkettő kudarccal végződött.

A vasúthálózat 19. század végén történt kiépítése lehetővé tette az ásványkincsek Buenos Aires üzemeibe történő szállítását, amely az ipar jelentős fellendüléséhez vezetett és a várost az európai nagyvárosok szintjére emelte. Ezekben az években épültek a város fő sugárútjai, a 20. század elején pedig itt épültek Dél-Amerika legmagasabb épületei és első földalatti vasútja. Az 1920-as években Buenos Aires lett az európai emigráció egyik kedvelt célpontja, de a szomszédos szegényebb tartományokból is sokan vándoroltak ide új negyedeket alakítva a város iparterületei köré. A 20. század folyamán a város gyakran volt katonai hatalomátvételek színhelye. Buenos Aires volt a peronizmus bölcsője is. A külső kerületek ipari munkásai voltak a peronista mozgalom fő támogatói. A Plaza del Mayo volt a peronisták 1945 okt. 7-i nagy tüntetésének színhelye és később is tüntetések és az ország politikai eseményeinek fő színtere volt. 1955. jún. 16-án a katonai puccskísérlet során a hadsereg repülőgépei bombázták a Plaza del Mayo környékét. Ez volt az egyetlen eset, amikor a várost légitámadás érte.

Az 1970-es években a város a baloldali forradalmi mozgalmak és a jobboldali félkatonai erők közötti harcoktól szenvedett sokat. A konfliktus 1976-os súlyosbodásának több tízezer áldozata volt. II János Pál pápa 1982. évi első és 1987. évi második látogatása során soha nem látott tömegek gyűltek össze a városban. Az 1990-es években két súlyos bombatámadás ért izraeli érdekeltségű épületeket. 1992. márc. 17-én bomba robban az izraeli nagykövetség épületében megölve 29, megsebesítve 242 embert. 1994. júl. 18-án egy zsidó szervezeteknek otthont adó épületben történt robbantásnak 85 ember esett áldozatul.